Модификация сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией

Модификация сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией

Глобальное медико-социальное значение проблемы артериальной гипертензии (АГ) определяется повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений этого наиболее распространенного неинфекционного заболевания. Именно поиск путей модификации риска является основным лейтмотивом совершенствования классификации АГ и стратегии ведения больных. Механизмы прогрессирования АГ тесно связаны с развитием структурно-функциональных изменений со стороны сердца, атеросклеротических поражений различных отделов сосудистого русла, метаболических нарушений, в том числе ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности и сахарного диабета. В связи с этим адекватное ведение пациентов с АГ не может ограничиваться лишь коррекцией повышенного уровня артериального давления (АД).

Современная классификация АГ ориентирует врача на одновременное применение альтернативных подходов, способных снизить риск осложнений АГ и часто ассоциированных с ней сосудистых заболеваний. В частности, у многих пациентов с АГ и высоким дополнительным риском оправдано назначение статинов и ацетилсалициловой кислоты (АСК) для модификации риска сердечно-сосудистых осложнений АГ.

КРИТЕРИИ ВЫСОКОГО ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО РИСКА

Основа современной классификации АГ – оценка дополнительного риска сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин) в течение последующих 10 лет [1,2]. Отличия степени риска определяются не только уровнем АД, но и наличием других факторов риска (ФР), поражений органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных состояний (необратимых осложнений АГ). Например, у 65-летнего мужчины с сахарным диабетом после перенесенной транзиторной ишемической атаки с уровнем АД 145/90 мм рт. ст. риск инфаркта или инсульта увеличивается больше чем в 20 раз, по сравнению с 40-летним пациентом с таким же уровнем АД без сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. В то же время, у мужчины в возрасте 40 лет с АД 170/105 мм рт. ст. риск в 2-3 раза выше, чем у его сверстника с АД 145/90 мм рт. ст. и подобной выраженностью других ФР. Таким образом, возраст, сопутствующие ФР и ПОМ способны влиять на степень риска, по крайней мере, не меньше, чем собственно уровень АД. Интересно, что наибольший «вклад» в повышение риска вносит возраст. Поскольку возраст пациента модифицировать невозможно, это можно воспринять как неотвратимость повышения степени риска у пациентов с АГ. С другой стороны, именно у пожилых пациентов получены доказательства наиболее мощного влияния антигипертензивной терапии и других вмешательств, модифицирующих риск, на течение и прогноз заболевания. Очень высокий дополнительный риск отмечается у пациентов с повышением АД 3 степени (АД≥180/110 мм рт. ст. в сочетании с одним или более ФР), а также всех пациентов с клиническими признаками сердечно-сосудистого или почечного заболевания (перенесенный инфаркт, инсульт, сердечная или почечная недостаточность). В таких случаях риск возникновения сердечно-сосудистого события в течение 10 лет составляет 30% или больше. Этим пациентам показаны немедленное начало антигипертензивной терапии, а также коррекция образа жизни и ПОМ. Высокий дополнительный риск имеется у пациентов с: 1) «высоким нормальным» АД либо повышением АД 1 или 2 степени, т.е. с АД 130-179/85-109 мм рт. ст., у которых есть три или больше сердечно-сосудистых ФР, сахарный диабет либо признаки поражения органов-мишеней, связанного с АГ, или 2) при повышении АД 3 степени (тяжелая гипертензия) без других ФР. Риск большого сердечно-сосудистого события в течение последующих 10 лет составляет 20-30 %. У этих пациентов необходимо снизить уровень АД, корригировать другие ФР и патологические состояния. Стоит обратить внимание на то, что сочетание АГ и сахарного диабета всегда ассоциируется с высокой либо очень высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений. Умеренный дополнительный риск определяют у пациентов с повышением АД 1-2 степени (140-179/90-109 мм рт. ст.) и одним либо двумя ФР, например, гиперхолестеринемией и курением. Риск сердечно-сосудистого события в течение 10 лет составляет 15-20%. Ведение таких больных предусматривает контроль уровня АД и оценку других ФР в динамике, что позволяет принять решение о целесообразности медикаментозной терапии. Низкий дополнительный риск имеется у мужчин в возрасте до 55 лет и женщин до 65 лет с АГ 1 степени (140-159/90-99 мм рт. ст.) без других ФР. Вероятность сердечно-сосудистого события в течение 10 лет не превышает 15%. У этих пациентов ограничиваются длительным наблюдением с оценкой целесообразности антигипертензивной терапии. Исходя из концепции сердечно-сосудистого риска, обследование пациентов с АГ не может ограничиваться лишь измерением АД. Ведь оценка прогноза заболевания сильно зависит также от наличия сопутствующих ФР и ПОМ. Такой подход точнее всего отражает патофизиологические изменения системы кровообращения и других органов, обусловленные либо ассоциированные с АГ. Он важен для выявления, лечения и профилактики поражений сосудов на ранних стадиях. Помимо анамнеза и физикального обследования (в т.ч. измерения АД разными способами), обязательным компонентом обследования больных является диагностика поражений органов-мишеней и оценка ФР. Особое внимание обращают на курение, ожирение, уровень гликемии, дислипидемию, макро- и микроальбуминурию, снижение клиренса креатинина, изменения ЭКГ в 12 отведениях, состояние сосудов глазного дна, наличие гипертрофии левого желудочка, диастолической дисфункции миокарда и дилатации левого предсердия при эхокардиографическом исследовании, а также признаки поражения сонных артерий при их дуплексном сканировании. По данным обзорного исследования с участием 6014 пациентов в возрасте от 26 до 94 лет, наблюдавшихся врачами поликлиник во всех регионах Украины, популяция пациентов с АГ характеризуется значительной распространенностью дополнительных факторов риска. В частности, медиана возраста пациентов составила 60 лет; у 3115 пациентов (51,8%) имелась сопутствующая ИБС, у 1732 (28,8%) – сердечная недостаточность II либо III стадий, у 1102 (18,3%) – сахарный диабет, у 1751 (29,1%) – курение, у 3602 (59,9%) – гиперхолестеринемия. Таким образом, у подавляющего большинства пациентов с АГ в амбулаторной клинической практике имелись критерии высокого либо очень высокого дополнительного риска [3]. Очевидно, в странах с сопоставимыми уровнями социально-экономического развития определяются подобные характе-ристики популяции пациентов с АГ.

Важно заметить, что оценка 10-летнего риска не всегда согласуется с «жизненным» риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. А это, в свою очередь, может привести к определенной недооценке тяжести состояния пациента и недостаточно активным профилактическим вмешательствам. В частности, у многих молодых пациентов с повышением АД 1-2 степени и одним либо двумя ФР дополнительный риск оценивают как умеренный. При отсутствии ранней коррекции ФР такие пациенты обязательно и достаточно быстро могут перейти в категорию высокого/очень высокого риска. Именно уменьшение степени риска либо, по крайней мере, предотвращение перехода в категорию более высокого риска рассматривается как ключевая стратегическая цель ведения больных с АГ.

СТРАТЕГИИ МОДИФИКАЦИИ РИСКА

Снижение уровня АД

Принципиально существуют два пути снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений АГ. Прежде всего, необходимо снизить АД до целевых уровней. С этой целью могут быть применены коррекция образа жизни и антигипертензивная терапия. Причем в случае медикаментозного лечения АГ очень важно избежать замены одного фактора риска (собственно повышения АД) на другой (например, возникновение сахарного диабета или дислипидемии). Исходя из этих соображений, определенные преимущества с точки зрения влияния на метаболические параметры могут иметь блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. По данным мета-анализа, препараты этих групп способны уменьшать вероятность возникновения сахарного диабета [4]. В то же время длительное применение тиазидных диуретиков либо неселективныхбета-адреноблокаторов может сопровождаться увеличением частоты нарушений углеводного обмена, особенно у пациентов с исходно нарушенной толерантностью к углеводам («преддиабетом»). Определенные преимущества блокаторов ренин-ангиотензиновой системы связывают также с их способностью корригировать поражения органов-мишеней лучше, чем другие препараты. В частности, сартаны и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента имеют специфические органопротекторные свойства и, в частности, обеспечивают регрессию гипертрофии левого желудочка и уменьшение протеинурии у больных с АГ.

В отличие от европейских рекомендаций, в которых термином «высокое нормальное» АД обозначили уровни АД 130-139/85-89 мм рт. ст., в США используется понятие «предгипертензия», которым обозначают более широкий диапазон уровней АД: 120-139/80-89 мм рт. ст. [5]. Основанием для такой точки зрения стали результаты исследования, базировавшегося на одном миллионе наблюдений. Было установлено, что связь между уровнем АД и риском инсульта является линейной и непрерывной, начиная с уровня 115/75 мм рт. ст.. Причем пороговый уровень АД, с которого начинает увеличиваться степень риска, определить невозможно [6]. Однако значит ли это, что целевые уровни АД должны составлять 115/75 мм рт.ст., Очевидно, нет, поскольку ни в одном проспективном наблюдении не доказана способность такой «сверхагрессивной» антигипертензивной терапии уменьшать вероятность основных осложнений АГ. В то же время не вызывает сомнения то, что «предгипертензия» является сильным предиктором развития устойчивой АГ в течение ближайших лет [7]. В клинической практике подход к определению пороговых уровней АД имеет существенные ограничения. Хорошо известно, что три четверти всех инсультов возникают у лиц с «нормотензией». В то же время, снижение АД обеспечивает эффект профилактики осложнений атеросклероза не только у пациентов с АГ, но и при «нормальных» исходных уровнях АД. Существует точка зрения, что эффект лечения может нарастать при более выраженном снижении уровня АД («the lower the better...»). Ярким подтверждением этого правила стало исследование PROGRESS [8]. В него включили 6105 пациентов, преимущественно с «высокими нормальными» уровнями АД, которые ранее перенесли инсульт. Эффективность лечения в профилактике повторного инсульта была прямо связана с выраженностью снижения АД на фоне изучаемой терапии. Причем наиболее мощный эффект был достигнут упациентов, получавших комбинацию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика, у которых уровень АД снизился на 12/5 мм рт. ст.. В исследовании ADVANCE с участием 11140 больных с сахарным диабетом 2-го типа применение фиксированной комбинации анти-гипертензивных средств позволило дополнительно снизить уровень АД на 5,6/2,2 мм рт. ст.. В итоге достигнутый уровень АД составил в среднем 134,7/74,8 мм рт. ст., что сопровождалось достоверным уменьшением количества макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета [9]. Однако, по-видимому, пороговые уровни АД все же имеют предел, и более агрессивное снижение АД не сопровождается дальнейшим уменьшением риска осложнений. В исследовании ACCORD с участием 4733 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа количество сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалось в группах пациентов с целевыми уровнями АД менее 140 и менее 120 мм рт. ст. [10]. Целесообразность применения средств с антигипертензивными свойствами у пациентов с пограничными уровнями АД сильно зависит от наличия ФР, сопутствующих заболеваний, в т.ч. признаков атеросклероза различных бассейнов. Например, если уровень АД устойчиво превышает 150/100 мм рт. ст., необходимость его снижения препаратами бесспорна. В то время как трактовка уровня АД 135/85 мм рт. ст. зависит от других ФР и сопутствующих заболеваний. Очевидно, у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа и/или хронической болезнью почек такой уровень АД должен рассматриваться как повышенный.

С другой стороны, у пациентов с сахарным диабетом отсутствуют доказательства пользы агрессивного сни-жения АД до уровней 130/80 мм рт.ст. и ниже, которые в более ранних рекомендациях рассматривались как целевые [11]. Несомненно, при отсутствии других ФР «пограничное» повышение АД не требует немедленной медикаментозной коррекции.

Модификация других факторов риска

Существенного снижения сердечно-сосудистого риска можно достичь также путем коррекции тех ФР, которые поддаются модификации, прежде всего, курения, дислипидемии и ожирения. В связи с этим антигипертензивная терапия должна всегда сопровождаться изменениями образа жизни: коррекцией диеты, уменьшением массы тела, прекращением курения, увеличением физических нагрузок. Вместе с ограничением потребления соли, указанные немедикаментозные мероприятия потенцируют эффект снижения АД. Помимо коррекции образа жизни и антигипертензивных средств, с целью первичной или вторичной профилактики осложнений АГ у пациентов с множественными факторами риска, сахарным диабетом либо признаками атеросклероза могут быть применены АСК и статины.

Эффективность АСК как средства первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений АГ (на фоне адекватного контроля АД) была доказана в исследовании НОТ [12]. Основная цель этого «классического» исследования по лечению АГ состояла в установлении оптимального уровня диастолического АД на фоне антигипертензивной терапии. Кроме того, изучали влияние низкой дозы АСК (75 мг в сутки), в дополнение к антигипертензивной терапии, на риск больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ. Всего включили 18790 пациентов с АГ и диастолическим АД 100-115 мм рт. ст., длительность наблюдения в среднем составила 3,8 года. При-ем АСК не повлиял на контроль уровня АД. В группе пациентов, принимавших АСК, было на 15% меньше случаев больших сердечно-сосудистых событий (Р=0,03). Профилактический эффект АСК определялся уменьшением на 36% количества случаев инфаркта миокарда (Р=0,002); количество случаев инсульта в сравниваемых группах не отличалось. Интересно, что эффект АСК у пациентов с сопутствующими сахарным диабетом либо ИБС был таким же, как и в общей популяции участников исследования. Фатальные кровотечения встречались одинаково часто в группах АСК и плацебо, в то время как нефатальные кровотечения в 1,8 раза чаще встречались в группе АСК (Р<0,001). Очевидно, выраженное исходное повышение АД существенно увеличивало риск возникновения либо прогрессирования ИБС. У таких пациентов, а также при наличии сопутствующего атеросклеротического поражения разных отделов сосудистого русла и/или сахарного диабета АСК существенно снижала риск осложнений, связанных с ИБС. Существенное снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ может также обеспечить применение препаратов из группыстатинов. Эффект этих препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно- и церебро-сосудистых заболеваний доказан не только при наличии гиперхо-лестеринемии, но и у широкого круга пациентов с признаками повышенного сердечно-сосудистого риска [13]. Очевидно, назначение статинов пациентам с АГ может быть полезным в двух случаях. Прежде всего, эти препараты показаны пациентам с дислипидемией, которая не корригируется диетой, в тому числе пациентам с признаками метаболического синдрома. В то же время, у многих пациентов с АГ имеется сахарный диабет и/или признаки атеросклеротического поражения разных отделов сосудистого русла, то есть состояния, при которых эффективность статинов не зависит от исходного уровня холестерина и триглицеридов.

Эффективность статинов у широкого круга пациентов с АГ и признаками повышенного сердечно-сосудистого риска была впервые проверена в крупнейшем исследовании ASCOT-LLA [14]. Всего включили 19342 пациента с АГ в возрасте от 40 до 79 лет, у которых имелись три и более дополнительных ФР. Помимо оценки эффек-тивности различной комбинированной антигипертензивной терапии, у 10305 пациентов с уровнем общего холестерина не более 6,5 ммоль/л применяли аторвастатин в дозе 10 мг или плацебо («липидная ветвь»). Первичным исходом исследования было количество случаев нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС. Лечение было прекращено в момент, когда длительность наблюдения в среднем составила 3,3 года. В группе аторвастатина было зарегистрировано 100 событий, связанных с ИБС, в то время как в группе плацебо – 154 (соотношение риска 0,64 [95% доверительный интервал 0,50–0,83], p=0,0005). Польза применения аторвастатина стала очевидной уже в течение первого года наблюдения (рис.). В заранее определенных подгруппах исследования результаты лечения аторвастатином существенно не отличались. В частности, зарегистрировали достоверное уменьшение количества фатальных и нефатальных инсультов (89 в группе аторвастатина против 121 в группе плацебо, соотношение риска 0,73 [0,56–0,96], p=0,024), всех сердечно-сосудистых событий (389 против 486, 0,79 [0,69–0,90], p=0,0005), а также всех коронарных событий (178 против 247, 0,71 [0,59–0,86], p=0,0005). Количество случаев смерти составило 185 в группе аторвастатина и 212 в группе плацебо (0,87 [0,71–1,06],p=0,16). Прием аторвастатина сопровождался уменьшением концентрации общего холестерина в сыворотке крови через 12 месяцев примерно на 1,3 ммоль/л, через 3 года – на 1,1 ммоль/л. Таким образом, применение малой дозы аторвастатина сопровождалось существенным уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. Указанный эффект ассоциировался с коррекцией дислипидемии на фоне приема препарата из группы статинов. В то же время, учитывая отсутствие выраженной исходной гиперхолестеринемии, есть основания думать и о нелипидных механизмах вазопротекторного действия аторвастатина, обеспечивших уменьшение риска основных сосудистых осложнений АГ. В Европейских рекомендациях по лечению дислипидемии, изданных в 2011 году, были пересмотрены целевые уровни липидов в зависимости от риска фатальных сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE. Эти рекомендации могут быть использованы как удобный ориентир для определения оптимальной дозы статинов у различных категорий пациентов, в том числе при лечении АГ с дополнительными ФР. В целом, применение аторвастатина, в том числе в виде качественных генерических форм препарата (аторвастерола), представляетсямощным и, одновременно, безопас-ным путем модификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ, в дополнение к антигипертензивной терапии. Следует отметить также безусловно выгодное соотношение «стоимость-эффективность» применения статинов. Причем с точки зрения влияния на количество событий, связанных с ИБС, использование статинов является наиболее «экономически выгодным» компонентом медикаментозной терапии.

ВЫВОДЫ

Оценка общего сердечно-сосудистого риска и степени повышения уровня АД – ключевые аспекты классификации АГ, от которых зависят стратегия и тактика ведения больных. Модификация риска сердечно-сосудистых осложнений АГ включает антигипертензивную терапию, коррекцию факторов риска и поражений органов-мишеней, обусловленных АГ. В отсутствие дискретного порогового уровня АД, его снижение антигипертензивными препаратами показано многим пациентам с «высокими нормальными» показателями АД, у которых имеются сопутствующие заболевания почек, сахарный диабет и другие факторы повышенного риска. С позиций доказательной медицины лечение пациента с АГ и высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений должно включать антигипертензивную терапию, АСК и статины.

Источник: Человек и Лекарство – Казахстан № 1 (5), 2012

Автор: Жаринов О.И.

Кафедра кардиологии и функциональной диагностики,

Национальная медицинская академия последипломного

образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев

 

ИНТЕРВЬЮ И КОММЕНТАРИИ

Сегодня наш собеседник – Мареев Вячеслав Юрьевич, д.м.н., профессор, член правления ОССН (Общество специалистов по сердечной недостаточности), зам. проректора МГУ им. Ломоносова, руководитель рабочей группы ВНОК по Сердечной Недостаточности.

– Вячеслав Юрьевич, почему мочегонные средства, занимают одно из ведущих мест в лечении кардиологических пациентов?

– Установлена и исследована четкая взаимосвязь между выделением жидкости больными с ХСН и целым рядом сложных нейрогормональных сдвигов, сопровождающих течение кардиологического континуума. Поэтому, когда мы говорим о двух системах, которые усиливают задержку жидкости в организме, мы в первую очередь имеем в виду ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС), симпатоадреналовую (САС) системы. Определено несколько конкретных механизмов, по которым эти две системы – РААС и САС – активируют задержку натрия и воды в организме, обусловливая развитие отечного синдрома. В норме существует баланс между гидростатическим давлением, «выдавливающим» жидкость из сосудистого русла в перисосудистое межклеточное пространство, и онкотическим и осмотическим давлением, «удерживающим» жидкость в русле. При ХСН этот баланс нарушается. Гидростатическое давление резко возрастает из-за активности РААС и САС, а противостоящие им онко- и осмотическое давление - падают. Поэтому жидкость уходит на периферию и задерживается в межклеточном пространстве, и образуются отеки. Теоретически говоря, для того чтобы устранить отеки, мы должны восстановить баланс этих сил. Этого можно добиться тремя путями:

 • нормализовать баланс нейрогормонов,

• снизить гидростатическое давление,

• повысить онкотическое давление.

Диуретические препараты за счет уменьшения реабсорбции увеличивают выделение натрия и воды из организма, что снижает гидростатическое давление в капиллярах и постепенно прекращает пропотевание жидкости из капилляров в ткани, т.е. образование отеков. Различие в действии диуретиков зависит прежде всего от локализации их действия в нефроне и интимного механизма влияния на реабсорбцию.

– Каков современный взгляд на тактику назначения диуретиков у пациентов с наиболее тяжелой патологией, хронической сердечной недостаточностью?

– Лечение мочегонными препаратами больных с ХСН проходит две фазы – активную и поддерживающую. Задачей активной фазы лечения является устранение избыточно накопленной в организме жидкости, проявляющейся в виде отеков. В этой фазе необходимо создать диурез с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 800 мл – 1 л в сутки. Параллельно масса тела должна ежедневно снижаться на 750 г – 1 кг за сутки. Принцип дозирования диуретиков – quantum satis или доза увеличивается до достижения требующегося эффекта. Терапия начинается с малых доз диуретиков (до 50 мг гипотиазида или 20-40 мг фуросемида, до 50 мг урегита или до 5-10 мг торасемида), которые потом, при необходимости, могут быть увеличены. Необходимо помнить, что мочегонные препараты всегда целесообразно назначать на фоне ингибиторов АПФ. Такая комбинация (примером является препарат Капозид) очень эффективна, причем оба компонента потенцируют и усиливают действие друг друга, и безопасна, так как позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии. Исследования показали, что применение Капозида (25 мг каптоприла и 12,5 мг в одной таблетке) эффективно и, самое главное, безопасно даже при лечении наиболее неблагоприятной группы пожилых больных, в том числе и с клинически выраженной ХСН. Применение этого препарата при начальных стадиях декомпенсации может стать разумной альтернативой подбору других диуретиков.

Важную роль в адекватном применении мочегонных играют анамнестические сведения, позволяющие оценить успешность диуретической терапии в прошлом. Однако, необходимо помнить, что анамнестические указания на применение петлевых диуретиков (например, у больных с умеренной декомпенсацией) не противоречат тому, что считающиеся более слабыми тиазидные препараты могут оказаться достаточно эффективными средствами дегидратационной терапии. С другой стороны, у больного с IV ФК ХСН, сообщающего о том, что он ежедневно принимает по 80 мг фуросемида без достаточного эффекта, пробовать применить 50 мг гипотиазида бессмысленно.

После достижения оптимальной дегидратации больного переходят к поддерживающей стадии лечения. В этот период количество выпитой жидкости не должно превышать объем выделяемой мочи (оптимально пациент должен выделять на 200 мл больше) и масса тела оставаться стабильной. Главным в этой фазе лечения является ежедневное применение подобранных мочегонных препаратов, позволяющих поддерживать стабильный диурез и массу тела больного. Практика назначения «ударных» доз мочегонных раз в несколько дней порочна и тяжело переносится больными. Лучше рекомендовать больному 12,5-25 мг гипотиазида в сутки, чем 40-80 мг лазикса 1 раз в 5 дней. В последнем случае пациент живет в порочном цикле: день приема диуретика он проводит около туалета из-за чрезмерно обильного диуреза. На второй день он полностью разбит, его мучит жажда, он страдает от электролитных потерь (вплоть до появления судорог). На третий день пациент начинает восстанавливаться. На четвертый он мог бы чувствовать себя бодрым, но за прошедшие три дня накопившаяся жидкость вновь вызывает гипергидратацию иодышку, что потребует на утро пятого дня повторения ударного диуреза. О каком высоком «качестве жизни» можно говорить при таком режиме диуретической терапии?

– Существует такая проблема как рефрактерность к мочегонным. Можно ли избежать ее возникновения?

– Имеются общие принципы развития рефрактерности (устойчивости) к терапии диуретиками и общие принципы выхода из создавшейся ситуации. Причинами, которые приводят к рефрактерному отечному синдрому, являются:

1. Прогрессирование ХСН.

2. Появление и прогрессирование почечной недостаточности.

3. Гипотония.

4. Гиперактивация нейрогормональных систем.

5. Наличие дисбаланса электролитов и нарушения кислотно-щелочного состояния.

6. Дис- и гипопротеинемия.

7. Развитие толерантности к действию диуретика.

Эти процессы и модулируют нарушения на всех этапах от попадания диуретика в организм до достижения оптимального диуреза. Из-за отека слизистой желудка и кишечника диуретик плохо всасывается, из-за дис- и гипопротеинемии он недостаточно связывается с белками, из-за гипотонии и нарушения функции клубочков он плохо фильтруется, из-за длительного повторного применения самого диуретика развиваются электролитные, гормональные и кислотно-щелочные нарушения, при которых действие мочегонного препарата ослабевает. Имеются «ранняя» и «поздняя» рефрактерность к лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответ на активный диурез.

«Ранняя» рефрактерность получила название «торможение» и развивается буквально через несколько дней активной диуретической терапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (АЛ, альдостерона, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюся гиповолемию. Можно выделить два звена ранней рефрактерности – «ангиотензиновое» и «альдостероновое». В итоге происходит «рикошетная» задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостаза организма (Dormans и соавт.,1998; Brater, 1999). Опасность «ранней» рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратировать своего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитой жидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение «рикошетной» устойчивости к лечению. Для предупреждения ранней рефрактерности необходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частое сетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжелому больному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезные возражения. Специальные исследования показали, что даже крайне малые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/16 стандартной таблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонным и постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwani и соавт.,1992). Кроме того, как показали исследования нашей группы (М.О. Даниелян), влияние ИАПФ на прогноз больных с артериальным давлением (АД) ниже среднего составляло 35% (снижение риска смерти), в то время как у пациентов с АД выше среднего этот показатель составлял лишь 13%. Иными словами, эффект ИАПФ у гипотоников еще сильнее. «Поздняя» рефрактерность к лечению мочегонными развивается спустя несколько месяцев непрерывного лечения и связана с гипертрофией эпителиальных клеток в ответ на постоянно повышенную абсорбцию электролитов (Kramer и соавт.,1999). Бороться с этим видом рефрактерности сложнее. Требует- ся периодическая (раз в 3-4 недели) смена активных диуретиков и их комбинация с ИАПФ. В этих случаях предпочтительно применение торасемида.

Как же поступать при рефрактерном отечном синдроме, когда пациенту требуется экстренная дегидратация? Существуют относительно простые приемы преодоления устойчивости к использованию мочегонных средств:

Применение диуретиков (лучше предпочесть торасемид) только на фоне ИАПФ, спиронолактона и Диакарба. Это главное условие успеха. Введение большой (вдвое большей, чем предыдущая неэффективная доза) дозы диуретика и только внутривенно. Некоторые авторы предлагают вводить фуросемид (Лазикс®) дважды в сутки и даже постоянно внутривенно капельно. Сочетание диуретиков с препаратами, улучшающими фильтрацию. При САД более 100 мм рт. ст.– эуфиллин (10 мл 2,4 % раствора внутривенно капельно и сразу после капельницы – внутривенно Лазикс®), или сердечные гликозиды, которые особенно необходимы при мерцательной аритмии. При более низком АД – допамин (2-5 мкг/мин). Применение диуретиков с альбумином или плазмой (можно вместе, что особенно важно при гипопротеинемии, но эффективно и у пациентов с нормальным уровнем белка плазмы). При выраженной гипотонии – комбинация с положительными инотропными средствами (левосимендан, добутамин, допамин) и, в крайнем случае, с глюкокортикоидами (только на период критической гипотонии).

Комбинирование нескольких диуретиков

Целесообразно сочетание активных диуретиков с ингибиторами карбоангидразы, что позволяет избежать развития алкалоза, в условиях которого ослабевает действие тиазидных и петлевых диуретиков. Диакарб®, во-первых, подкисляет мочу, а во-вторых, за счет нарушения реабсорбциии натрия в проксимальных канальцах сохраняет более высокую концентрацию этого иона в первичной моче. Из-за этого восходящая часть петли Генле в большей степени «загружается» ионами натрия и увеличивается субстрат для действия петлевых и тиазидных диуретиков. Аналогично применение петлевых и тиазидных диуретиков усиливает поступление ионов натрия в дистальные канальцы, где действуют антагонисты альдостерона, и тем самым повышает эффективность применения верошпирона. Механические способы удаления жидкости (плевральная, перикардиальная пункции, парацентез) используются лишь по витальным показаниям.

Изолированная ультрафильтрация (ИУФ) – эффективный способ лечения устойчивого к медикаментозному лечению отечного синдрома. – Давайте более подробно остановимся на петлевых диуретиках, поскольку они являются самыми эффективными и популярными

диуретическими средствами и олицетворяют собой в сознании большинства практикующих врачей само понятие – мочегонные.

– Да, вы правы. Диуретическое действие этих препаратов наиболее сильное (прирост диуреза при адекватной дозе превосходит 100% от исходного) и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе креатинина не ниже 5 мл/мин). Дополнительными свойствами петлевых диуретиков является способность умеренно снижать активность карбоангидразы и стимулировать синтез почечных вазодилатирующих простаноидов, прежде всего простагландина E2 (PGE2). Увеличение синтеза PGE2 сопровождается дополнительным усилением натрия в восходящей части петли Генле и снижению реабсорбции свободной воды в собирательных трубочках. Благодаря такому комплексу эффектов петлевые диуретики по праву считаются незаменимыми в лечении выраженной ХСН.

– Все ли петлевые диуретики одинаковы?

– Конечно, нет. Есть отличия по силе и продолжительности действия, дополнительным свойствам, побочным эффектам. Например, для петлевых диуретиков короткого действия фуросемида и буметанида характерент феномен «рикошета» – при приеме 1 раз в день повышенная экскреция натрия и воды во время диуреза сменяется задержкой натрия и воды в остальное время суток. В результате этого суточная экскреция натрия и воды может увеличиваться незначительно, если только короткодействующие диуретики не назначаются в высоких дозах или 2 раза в день. В основе феномена «рикошета», как полагают, лежат несколько внутри ивнепочечных компенсаторно при способительных механизмов, направленных на поддержание водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм, и в частности, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов с поздними стадиями ХСН и гиперсекрецией ренина внутривенное введение петлевых диуретиков может привести к резкому возрастанию уровня ренина и норадреналина в плазме и, следовательно, к спазму артериол и подъему АД. Данное повышение постнагрузки может способствовать кратковременному снижению сердечного выброса и повышению давления заклинивания легочной артерии, что клинически может выражаться в усугублении одышки, которая продолжается в течение часа после начала диуретической терапии, после чего выброс вазо-констрикторов резко снижается.

Другой пример. Нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемия, являются наиболее частым побочным эффектом петлевых диуретиков. Из-за него на фоне терапии этим классом препаратов может увеличиваться смертность за счет жизнеопасных аритмий. Так, в исследовании SOLVD лечение диуретиками сопровождалось повышением общей смертности, сердечнососудистой смертности и числа внезапных сердечных смертей. Другие побочные эффекты включают гиперурикемию, а также ототоксичность и нарушение толерантности к глюкозе (редко).

Биодоступность фуросемида, принятого перорально, составляет только 50%, при этом существует большая вариабельность данного показателя у разных пациентов. В основном, доза перорально назначаемого фуросемида должна быть в два раза больше, чем назначавшаяся до этого внутривенная доза. В этой связи особый интерес вызывают новые петлевые диуретики, такие как торасемид, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками. В отличие от фуросемида и буметанида торасемид не оказывает влияния на проксимальные канальцы и поэтому вызывает меньшую потерю фосфатов и бикарбонатов, а также калия с мочой.

Длительный плавный диурез (14-18 часов в сравнении с 4-5 часами для фуросемида) позволяет пациенту быть мобильным, что существенно увеличивает приверженность к лечению. Более длительное действие торасемида объясняется особенностями его фармакокинетики: он имеет значительно более длительный период полужизни в плазме крови и значительно медленнее удаляется из кровяного русла по сравнению с фуросемидом и буметанидом. Благодаря длительному натрий- и диуретическому действию торасемид можно назначать 1 раз в сутки, что имеет важное значение при его использовании для лечения АГ. Кроме того, он в отличие от фуросемида и буметанида не вызывает так называемого феномена «рикошета». Это объясняется не только его длительным действием, но и присущей ему антиальдостероновой активностью. Принципиальное отличие торасемида от других петлевых диуретиков заключается именно в том, что он оказывает антиальдостероновое действие. Торасемид, кроме про- чего, противодействует калийуретическому действию альдостерона, секреция которого компенсаторно увеличивается при лечении петлевыми и тиазидными диуретиками.

Механизмы антиальдостеронового действия торасемида до конца не изучены и, по-видимому, являются сложными. Есть данные, что торасемид блокирует альдостероновые рецепторы на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев. В опытах in vitro показано, что торасемид тормозит секрецию альдостерона клетками надпочечников. Кроме того, торасемид может ослаблять вызываемые ангиотензином II вазоконстрикцию и увеличение содержания кальция в гладкомышечных клетках аорты крысы со спонтанной гипертензией. Следовательно, наряду с прямым калийуретическим действием препарат оказывает косвенное калийсберегающее действие.

Биодоступность торасемида не только выше, чем фуросемида (в среднем 80% против 53%), но и является более предсказуемой, что объясняется его большей липофильностью. При застойной СП хронической почечной недостаточности (ХПН) и циррозе печени биодоступность торасемида столь же высокая, как у молодых здоровых людей (более 80%).

– Насколько изучен торасемид?

– В нескольких рандомизированных исследованиях оценивалась эффективность двух доз торасемида (10 и 20 мг/сут) в сравнении с фуросемидом (40 мг/сут) у больных с застойной СН ФК который до этого они получали для лечения отечного синдрома. В одном из таких исследований показано, что обе дозы торасемида более эффективно устраняли периферические отеки и застой в легких, чем фуросемид. Масса тела значительно уменьшалась при всех видах терапии, однако наиболее значительное ее снижение наблюдалось при назначении 20 мг торасемида в день. Размеры сердца уменьшились при лечении обеими дозами торасемида, чего не наблюдалось при лечении фуросемидом. Кроме того, в многочисленных исследованиях показаны антиальдостероновые эффекты торасемида, сопровождающиеся достоверным уменьшением фиброза миокарда и параллельным улучшением диастолических свойств миокарда. Таким образом, торасемид – первый диуретик, способный не только влиять на симптоматику больных ХСН, но и на прогрессирование болезни и течение патологических процессов в сердечной мышце.

В последние годы выполнены четыре ретроспективных и три проспективных исследования, в которых оценивалось влияние торасемида на течение и исходы хронической СН в сравнении сфуросемидом как с клинической, так и с фармакоэкономической точек зрения. В этих исследованиях длительностью от 6 до 12 мес. показано, что по сравнению с фуросемидом у больных с хронической СН торасемид не только улучшает функциональный статус, но и уменьшает потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией СН, а также снижает общую смертность и смертность от сердечных причин. В результате этого, несмотря на более высокую стоимость торасемида (по сравнению с фуросемидом), общие затраты на лечение 1 больного с хронической СН, получавшего торасемид, оказываются значительно меньше, чем на лечение 1 больного, получавшего фуросемид, главным образом за счет сокращения затрат на стационарное лечение. Как известно, большая часть всех расходов на терапию больных с СН приходится именно на лечение в стационаре.

Наиболее убедительные данные, указывающие на благоприятное влияние торасемида на течение и исходы хронической СН по сравнению с фуросемидом, были получены в крупном нерандомизированном исследовании TORIC (TORsemide InCongestive heart failure). В исследовании TORIC по открытому протоколу сравнивалось влияние торасемида и фуросемида на смертность и нефатальные исходы у 2303 больных с хронической СН преимущественно ФК (95%).Предварительные данныеуказывали на более низкую общую и сердечно-сосудистую смертность в группе больных, получавших торасемид (10 мг/сут), по сравнению с больными, получавшими фуросемид (40 мг/сут). Для более углубленного анализа были отобраны 1377 больных с СН, которые были детально обследованы по меньшей мере дважды с интервалом 3 мес. 778 больных получали торасемид (10 мг/сут), 527 – фуросемид (40 мг/ сут) и 72 – другие диуретики. Средняя длительность наблюдения составила 9,2 мес. У больных с хронической СН терапия торасемидом сопровожда-лась достоверным снижением общей смертности (в среднем на 52%) по сравнению с больными, получавшими фуросемид или другие диуретики. Под влиянием торасемида достоверно уменьшилась сердечная смертность (в среднем на 60%) и значительно, но недостоверно уменьшился риск внезапной смерти (на 66%), невнезапной смерти (на 55%) и несердечной смерти (на 23%). Функциональный класс СН улучшался при лечении торасемидом значительно чаще, чем при лечении фуросемидом или другими диуретиками, – у 45,8% против 37,2% в группе сравнения (р=0,00017). К концу исследования в группе больных, получавших торасемид, было больше больных с хронической СН I ФК (25% против 19%) и меньше больных с СН III-IV ФК (14% против 21%), чем в группе сравнения. Следовательно, крупное исследование TORIC продемонстрировало более высокую клиническую эффективность и безопасность торасемида у больных с хронической СН по сравнению с таковыми фуросемида и других диуретиков, а также способность лучше влиять на прогноз больных ХСН, что делает этот современный мочегонный препарат средством выбора, в особенности при длительном лечении клинически выраженной декомпенсации (уровень доказанности В). Применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диурети- ческой терапии. Усиливается не только собственно мочегонное действие, но и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС).

– Какова история создании торасемида, и с какими препаратами Вы имеете опыт работы?

– Оригинальный препарат Демадекс® был создан компанией Roche Pharmaceuticals USA в 1988 г. В Европе он не зарегистрирован в настоящее время. Наиболее известны и широко используются Торамид производства компании Polpharma, который был зарегистрирован в2004 г., и Диувер® (Pliva) – с 2006 г. С 2010 года торасемид производства компании Polpharma появился и в России под названием Тригрим®, в трех дозировках: 2,5, 5 и 10 мг и имеет наиболее доступную стоимость. Инициировано сравнительное многоцентровое исследование Тригрима и Фуросемида, которое координируется Российским Обществом Специалистов по Сердечной Недостаточности. Исследование охватывает 110 больных с ХСН ФК (5 центров), продолжительность – 6 месяцев. Планируется сравнить влияние препаратов на фиброз миокарда, одышку, отеки, калиемию.

– Подводя итог нашей беседы, о чем следует помнить врачу, назначая диуретик кардиологическому пациенту?

– Главным символом и основным симптомом сердечной недостаточности является задержка жидкости в организме и отеки, или, вернее, отечный синдром. Хотя, конечно, необходимо понимать, что это определенное преувеличение и не всегда при сердечной недостаточности, особенно I, да и II функционального класса (ФК), имеет место видимая задержка жидкости, и все-таки мочегонные средства, и более широко – дегидратационная терапия, занимают одно из ведущих мест в лечении подавляющего большинства пациентов с сердечной недостаточностью. Но следует помнить, что в развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогуморальные механизмы и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и рикошетную задержку жидкости. Применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогуморальных модуляторов, быть лишь одним из звеньев рациональной комбинированной терапии декомпенсированных больных.

Источник: Человек и Лекарство – Казахстан № 1 (5), 2012

Статья была также опубликована в издании

«Оптимальный выбор диуретика у кардиологического больного».


Возврат к списку