Европейский опыт по биосимилярам

09.09.2015

Европейский опыт по биосимилярам

МАРТИН КЛАУС
Доктор Наук, Старший Директор, Руководитель депаратмента Разработок  и Коммерческого развития Polpharma Biologics, Trzy Lipy 3, город Гданьск, Польша

ЕВРОПЕЙСКИЙ ОПЫТ ПО БИОСИМИЛЯРАМ

Аннотация к статье

Фармацевтический рынок переходит на Биологические препараты [1]. Это оказывает огромное давление на мировую систему здравоохранения, так как биологические препараты, в среднем, в 22 раз дороже синтетических [2]. Поэтому, для многих пациентов доступ к такому современному лечению практически полностью закрыт.  

С другой стороны, биологические препараты, реализованные на 120 млрд. долл. США, теряют и близки к утрате своей патентной защиты к 2020 г. [3]. Это открывает возможность вхождения на рынок биосимиляров, которые являются высококачественной, непатентованной альтернативой биологическим оригинальным препаратам. Это позволит большему числу пациентов получить доступ к таким жизненно-важным лекарственным средствам, а для системы здравоохранения - существенную экономию. – По подсчетам – до 33млрд. Евро по выборке из Европейских стран к 2020г. [4]; в США до 250млрд. долл. США только лишь для 11 биологических единиц к 2024г. [5].

Первые биосимиляры, зарегистрированные в Казахстане, представлены препаратами, которые успешно применяются для лечения пациентов в странах Евросоюза и других странах, имеющих усиленную регистрационную систему, примеру которых, по всем предпосылкам, также последуют многие другие. С начала введения таких препаратов в 2006г. только в одной Европе насчитывается 400 000 000 пациенто-дней по биосимилярам. Замещение оригинальных биологических препаратов биосимилярами доказательно демонстрируется положительной динамикой и безопасностью их применения.

В настоящей работе представлено описание положительного опыта, приобретенного по применению Биосимиляров в Европе, а также обширная правовая база, на основе которой был достигнут столь положительный результат.

Введение

Биосимиляр – это клинический эквивалент, непатентованная альтернатива оригинальному биологическому препарату. Их разработка стала осуществимой, благодаря уникальным достижениям в области биотехнологий, в частности, аналитических и технологических наук, а также технологиями производства. Биосимиляры, разрабатываемые независимо от друга, должны иметь то же самое качество, эффективность и безопасность, которыми обладают оригинальные (инновационные) референтные препараты.  В ходе разработки биосимиляров соблюдается строгий режим сопоставимости, в условиях той же самой научной основой, которую используют для оригинальных препаратов, с внедрением всех изменений в производственный процесс (рисунок 1). После появления на рынке это контролируется посредством обязательной отчетности по безопасности, применяемой в Европейском Сообществе и Соединенных Штатах, исходя из МНН и торговой марки [7]. Безопасность биосимиляров также подтверждается фактом обновления регистрационных удостоверений на биосимиляры первого поколения по истечении 5-летнего срока, в соответствии с требованиями, предъявляемыми в ЕС.

Европейское законодательство

Законодательная основа по биосимилярам представлена в Европейской Директиве 2001/83/EC, последняя редакция 2004/27/EC. Здесь представлен свод последовательных правил ЕС, которые можно найти на вебсайте Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency – ЕМА), на котором также представлен обзор истории разработки и комментарии к процессу составления руководства. [8]. Приведены основные принципы, обобщающие требования к разработке (Рис. 1), дополнительные основные указания по качеству и доклиническим/клиническим исследованиям, а также специальные указания к продукту по отдельным классам молекул. Ключевые принципы:  

  1. Биосимиляр должен быть клинически эквивалентным своему оригинальному препарату, что подтверждается обширным исследованием сопоставимости, но не обязательно должен быть идентичным на молекулярном уровне.    
  2. Применение той же самой научной основы, принятой для оригинальных препаратов.  
  3. Качество является основой разработки биосимиляров – биосимиляры, разрешенные в ЕС, должны быть точно такого же качества, что и референтный препарат; иногда биосимиляр может быть даже лучшего качества.
  4. Набор данных клинических исследований и исследований на животных зависит от качества биосимиляра и сложности препарата – в некоторых случаях данные фазы III не требуются.
Что это означает на практике?

Только препарат, который прошел обширное исследование сопоставимости, может называться «биосимиляром». Препараты, для которых такие параметры не испытываются, обычно лишь копия биологического продукта: его молекулы, и отличаются по качеству, что может влиять на эффективность и безопасность таких препаратов (рисунок 2). В наши дни, аналитическая и технологическая науки позволяют устанавливать даже мельчайшие отличия отдельных партий оригинального продукта [9], а также отличия между биосмиляром и его референтным препаратом, даже для таких сложных продуктов, как моноклональные антитела [10]. За несколько лет существования на рынке, большинство оригинальных биологических препаратов фактически начали сами представлять «Биосимиляры», с внедрением значимых технологических изменений, без изменений в их клиническом применении. Это говорит о том, что даже молекулярные отличия биосимиляра и оригинального препарата возможны, так как многочисленные изменения не имеют клинического влияния. Основываясь на опыте с референтными и другими оригинальными биопрепаратами, можно заключить, что нет необходимости оценивать клинически большинство этих отличий. Особенно, если принимать во внимание, что клиническое исследование, зачастую не подходит для выявления отличий даже между двумя совершенно разными препаратами (рис. хх)

Наука о биосимилярах

Вариабельность присуща биопрепаратам: ни одна партия какого-либо биологического препарата не идентична другим. Это естественно даже для человеческого тела и, как правило, не имеет никакого значения. (рис. 3, Шнайдер, колебания между партиями /Schneider, batch-to-batch variability). Более того, большинство оригинальных препаратов сами по себе являются «биосимилярами», так как в ходе их разработки внедряются многочисленные изменения в процесс их производства [11], и отличия в таких характеристиках продукта, как подлинная активность, в большей степени проявляются в отношении их оригинального процесса, нежели чем в естественном колебании между партиями. В этом нет ничего необычного, и, причиной может служить, к примеру, смена производственной площадки или технологические новшества для повышения производительности. Затем такие изменения подлежат исследованию сопоставимости в соответствии со стандартом гармонизации ICH Q5E [12], в котором изложены основные принципы оценки биосимиляров. В стандарте указано, что дополнительные доклинические и клинические данные необходимы только тогда, когда одного сопоставления in vitro недостаточно, чтобы установить сопоставимость. Объем и характер доклинических и клинических исследований определяются в каждом конкретном случае. В Европе стардарт гармонизации ICH Q5E был дополнен руководством по доклиническим/клиническим соображениям [13], приняв подход, основанный на оценке риска: выбор исследований определяется препаратом, т.е. зависит от сложности молекулы и имеющихся знаний механизма ее действия, а также возможных клинических аспектов таких технологических изменений. Спонсор должен применить такую стратегию испытаний сопоставимости, которая позволит наилучшим образом спрогнозировать и выявить клинически значимые отличия с достаточным уровнем точности [14]. Это говорит о том, что отличия между биосимиляром и референтным препаратом не превышают отличия между оригинальным биологическим препаратом на момент его первого утверждения и после различных изменений в его производственном процессе. Такие отличия редко подлежат клиническим испытаниям, и если всегда было достаточно только одной фазы III, в качестве установленной практики используют экстраполяцию показаний. – Для биосимиляров и референтных препаратов используется одна и та же научная основа.

Аспект качества

«С момента внедрения первых рекомбинантных лечебных белков ДНК, технология производства и очистки таких препаратов существенно шагнула вперед. В результате, производители биосимиляров используют современные технологии, в отличие от которых фирменные производители оригинальных препаратов зачастую «замкнуты» в более ранних технологиях, так как смена методик несет существенные финансовые и регистрационные затраты» [15]. Новые технологии клеточных линий, усовершенствованное оборудование, используемое в технологиях разработок, с которыми осуществим подход «встроенное качество», существенно помогают в достижении биосимилярности. Это означает, что биосимиляры могут быть даже лучшего качества, чем референтные препараты, как показывает пример с эпоэтиновыми биосимилярами [15]. В общих словах, существует наука, которая позволяет выявить даже мельчайшие отличия между биосимиляром и референтным препаратом, и определить наибольшую часть таких отличий уже на уровне in vitro сопоставимости.

Остальные выводы из Европейского опыта:  
  • Качество – это основа разработки биосимиляра: наивысшую чувствительность выявления потенциальных отличий дает in vitro, т.е. физико-химический и in vitro функциональный анализ. Исследования клинической эффективности/безопасности или даже исследования на животных, как правило, являются наименее чувствительными моделями сравнения биосимиляра и референтного препарата.  
  • Предполагается аминокислотная последовательность, аналогичная наблюдаемой у  референтного препарата.  
  • Возможность применения другой экспрессирующей системы для биосимиляра, сравниваемого с референтным препаратом.  
  • Начинать с определения целевого профиля качества препарата (quality target product profile- QTPP) и критических показателей качества (critical quality attributes (CQAs) референтного препарата и систематически контролировать их в производственном процессе.
  • Присутствие допускаемой погрешности отличий в некритичных показателях, если ее можно обосновать.
  • Даже когда такие сложные препараты, как моноклональные антитела или рекомбинантные белки, могут быть хорошо изучены, тогда и биосимиляры таких препаратов могут разрабатываться безопасным способом
  • Допустимы отличия в рецептуре.
  • Все исследования должны быть сопоставимы с выбранным референтным препаратом.
  • Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency -  EMA) одобряет применение референтного препарата, разрешенного не в ЕС, чтобы способствовать глобальному развитию.
Доклиническая и клиническая разработка

Цель программы разработки биосимиляра заключена не в установлении преимущества лечения для пациента – это уже было сделано для его референтного препарата, но в том, чтобы установить его биосимилярность (рис. 4). Таким образом, нет необходимости повторять для них все клинические испытания, проведенные на референтном препарате. Вместо этого, они направлены на сопоставимость in vitro, и, где обосновано в фармакологических исследованиях эквивалентности любыми дополнительными исследованиями эффективности и безопасности на животных и для пациента, имеют подтверждающий характер и зависят от сложности референтного препарата. В клинических исследованиях должна использоваться модель, обладающая наивысшей чувствительностью для исследования потенциальных отличий, а дизайн испытания может отличаться от обычных руководящих принципов в данной терапевтической области. Это означает, что альтернативные конечные точки могут использоваться вместо традиционных клинических результатов. Зачастую, традиционные клинические конечные точки недостаточно чувствительны для выявления потенциальных отличий биосимиляра от референтного препарата (рис. 5).

Процесс формирования Европейского руководства по биосимилярам отражает все больший, положительный опыт, приобретаемый по биосимилярам как среди регулирующих органов, так и на рынках, и дает примеры наилучшего применения таких принципов:
  • Лучше всего подходит поэтапный подход к биосимилярности, проведение исследований на животных не требуется, если сравнение in vitro подтверждает сопоставимость по критическим показателям качества (Critical Quality Attribute – CQA).
  • ФК/ФД (фармакокинетическая / фармакодинамическая) биоэквивалентность - ключевая человеческая модель для исследования сопоставимости   
  • Там, где возможно использовать ФД метод идентификационных отпечатков (ср. ИНФ альфа и бета-специфические директивы)
  • Оценить возможность использования альтернативных, более чувствительных конечных точек для определения терапевтической эквивалентности, взамен использования традиционных клинических результатов, например, нейтрофил и мембранный белок CD34+ относится к конечным ФД точкам, вместо продолжительности нейтропении при лечении флиграстимом, либо контрастируемого гадолинием поражения головного мозга на МРТ у пациентов с рассеянным склерозом, вместо использования подсчета частоты рецидивов.
  • Возможно, нет необходимости в проведении предрегистрационной фазы III исследования, например, для биосимиляра инсулина.
  • Экстраполяция показаний: отсутствует необходимость исследования всех показаний в отдельных клинических исследованиях, как правило, достаточно одного исследования фазы III.  
В общих словах, было доказано, что биосимиляры – это эффективные с точки зрения затрат,  высококачественные лекарственные препараты, обеспечивающие пациентов более свободным доступом и существенной экономией затрат в сравнении с референтными биологическими препаратами, после утери последними патентной защиты. Разработка таких препаратов уточняется на жестко регламентированных рынках, подобных рынку Европейского Сообщества, и существенно упростилась после ввода первых биосимиляров. Но самое главное, что биосимиляры способствовали успешному лечению миллионов пациентов – с той же степенью безопасности и эффективности, что и оригинальные препараты.

Рис. 1: Принципы по биосимилярам, в соответствии с основным руководством по биосимилярам EMА [17], полужирным шрифтом автор выделил ключевые моменты:
  • Биосимиляр – это биологический лекарственный препарат, в состав которого входит аналог действующего вещества, уже разрешенного в ЕЭЗ оригинального биологического лекарственного препарата (лекарственный референтный препарат).  Точно также, как и для лекарственного референтного препарата, в аспекте качественных характеристик, требуется установить биологическую активность, безопасность и эффективность, исходя из результатов комплексного исследования сопоставимости. 
  • Поэтапный подход, как правило, рекомендован на протяжении всей программы разработки,
  • - начиная с подробной физико-химической и биологической характеристики 
  • - объем и характер требуемых доклинических исследований in vivo и клинических исследований зависит от уровня достоверности, полученного из предыдущего этапа (-ов).
  • Не предполагается, что все качественные характеристики будут идентичными, и незначительные отличия могут быть приняты, при наличии соответствующего обоснования. 
  • Такие научные принципы, как исследование сопоставимости биосимиляра должны быть основаны на тех, которые были использованы для оценки влияния изменений в процессе производства биологического лекарственного препарата (в соответствии со стандартом гармонизации ICH Q5E).
Рис. 2: Разрабатывались только аутентичные биосимиляры, сопоставимые с референтными  препаратами, в том смысле, что они отличались от копий биологических препаратов, не соответствующих жестким требованиям к сопоставимости, это зачастую вызывает замешательство при использовании аналогичного названия 18

 A: Копии биологических препаратов или биоаналоги  не аналогичны референтным препаратам в полосах E. Как правило, такие препараты обладают аналогичным МНН, и позиционируются как обладающие аналогичными клиническими результатами, но не проходили испытания на аналитическую или клиническую сопоставимость (Schellekens, H. Eur. J. Hosp. Pharm. Pract.; 2004; (3): 43-47)


B: Характеристики аутентичных биосимиляров аналогичны характеристикам референтных препаратов. К биосимилярам применяются то же регулятивное условие EMA или FDA, предписывающее разрешение биологического препарата, исходя из тщательного сопоставленияс референтным препаратом. (Brockmeyer, C and Seidl, A., Eur. J. Hosp. Pharm. Pract.; 2009; 15(2): 34-40)




Рис. 3: Оригинальные биопрепараты, зачастую сами являются биосимилярами: число изменений в производственном процессе: (авт.- C. Schneider, Ann Rheum Dis 011)
 
 Основные заключения:
• Подход, основанный на определении риска
• Правила контроля качества: стратегия испытаний сопоставимости с применением методов, наилучшим образом позволяющих спрогнозировать/определить клинически значимые отличия
• Отсутствует польза от исследований сопоставимости* на животных
• Ни для одного препарата не потребовалось более одного исследования фазы III
• Экстраполяция показаний является обычной установившейся практикой
Рис 4: Парадигма разработки биосимиляра: Установить терапевтическую эквивалентность, а не преимущества от лечения.  Применять наиболее чувствительные модели сопоставимости – акцент на аналитическую сопоставимость, исследования in vitro и клиническую фармакологию (голубой фон). В основе разработки лежит полная разработка препарата, в котором наилучшим образом используются принципы Качество через Дизайн. Таким образом исследования эффективности/безопасности Фаза III у пациентов обладают подтверждающим характером, с упором на иммуногенность.  Исследования на животных требуются только при необходимости дополнительного уточнения оставшихся отличий между биосимиляром и референтным препаратом.


Это набранные слова для пирамид сверху

Традиоционный подход к оригинальным препаратам
Профиль эффективности/ безопасности
Всасывание, распределение, метаболизм и выведение /клиническая фармакология
Фармакология/токсичность у животных
КМК
Установить эффектвиность /безопаность de-novo
Подоход к биосимилярам
Клинические исследования*
ФК/ФД БЭ
Исследования на животных**
Аналитическая сопоставимость,  фармакология in vitro,  технологическая наука  
Установить клиническую эквивалентность с референтным препаратом  


Рис. 5: Традиционные конечные точки клинических исследований, часто недостаточно чувствительны для определения потенциальных отличий между биосимиляром и референтным препаратом: Традиционные конечные точки клинических исследований лечения ревматоидного артрита не могут провести различия даже между такими разными препаратами, как адалимумаб-белок (ФНО-альфа антитело) и абатацепт (CTLA-4рекомбинантный белок) [19]


  1. EvaluatePharma, World Preview 2014 Outlook to 2020, http://www.evaluategroup.com/public/Reports/EvaluatePharma-World-Preview-2014.aspx
  2. Biologics Boondoggle, New York Times, March 7, 2010
  3. Data from Evaluate Pharma/McKinsey as presented by Nick Haggar, President European Generics Association, at the EGA Biosimilars conference, London, April 2014
  4. Haustein R. et al.: Saving Money in the European Healthcare Systems, GaBI Journal, 2012 (1), 120-126
  5. The Express Scripts Lab, April 23, 2013, http://lab.express-scripts.com/insights/industry-updates/the-$250-billion-potential-of-biosimilars
  6. Ebbers HC et al: The safety of switching between therapeutic proteins, Expert Opin Biol Ther 2012; 12(11): 1473-85
  7. Vermeer NS et al, Traceability of biopharmaceuticals in spontaneous reporting systems: a cross-sectional study in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and EudraVigilance databases, Drug Saf 2013;36(8):617-25
  8. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.jsp&mid=...
  9. Schiestl M. et al., Acceptable Changes in Quality Attributes of Glycosylated Biopharmaceuticals. Nat Biotech 29: 310-312, 2011
  10. Berkowitz S.A., et al. Nat Rev Drug Discov 2012; 11(7): 527–540
  11.  Schneider C., Biosimilars in Rheumatology: the Wind of Change, Ann Rheum Dis 2013 (72): 315-318
  12.  International Conference on Harmonization, guideline Q5E “Comparability of Biotechnological/ Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process”, 2003
  13.  EMEA/CHMP/3097/02 superseded by CHMP/BMWP/101695/06
  14.  Аs outlined by P. Richardson, EMA, at the EGA Biosimilars conference, April 2014
  15.  Schellekens, H et al. Nat Biotech 2010; 28: 28-31
  16.  Brinks V, et al. Quality of original and biosimilar epoetin products. Pharm Res. Published online: 01 October 2010. Doi: s10.1007/s11095-010-0288-2
  17. EMA Guideline on similar biological medicinal products, CHMP/437/04 Rev 1, 2014
  18. Thorpe, R. and Wadhwa, M. GaBI J 2012 (1): 132-134
    * cf Darbepoetin cell line switch: EMEA/478499/2008, Aranesp™ EPAR, accessed 28.04.2015
  19.  Schiff M. et al., Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial, Annals Rheumat Dis, published online August 20, 2013, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843

Возврат к списку