Диакарб применение в неврологии и особенности назначения

Диакарб применение в неврологии и особенности назначения

Проблеме применения диуретиков в неврологии уделяется неоправданно мало внимания. Изучение эффекта ацидоза при приёме сульфаниламидов позволило целенаправленно в 1950 году синтезировать первый диуретик-ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид, диакарб). Кроме классического применения диакарба в ликвородинамических нарушениях, эпилепсии, по данным литературы ацетазоламид может применяться для лечения апное, некоторых разновидностях головной боли и для профилактики приступов при семейном гипо и гиперкалиемическом параличе. Показательно применение ацетазоламида, позволяющего облегчить идентификацию пациентов с повышенным риском инсульта при проведении ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной КТ). Выделены клинические особенности применения диакарба – развития толерантности, самоограничивающийся характер диуретического эффекта, побочные действия и меры по их предупреждению.

Введение

Место диуретиков в неврологической клинике трудно переоценить. Они находят широкое применение, как средства симптоматической терапии, так и при экстренных/неотложных ситуациях. Группа диуретиков-ингибиторов карбоангидразы является одним из основных препаратов в терапии ликвородинамических расстройств, хронической внутричерепной гипертензии, синдрома апноэ во сне, а также вспомогательным лекарственным средством при лечении эпилепсии, некоторых разновидностей головной боли и для профилактики

приступов при семейном гипо- и гиперкалиемическом периодическом параличе [1,2,3,4]. В течение последнего десятилетия в отечественной литературе проблеме применения диуретиков в различных сферах клинической медицины уделялось неоправданно мало внимания. Это определило снижение уровня знаний практических врачей о возможностях и особенностях применения разных групп диуретиков, о подходах к их выбору и тактике назначения, о благоприятных и побочных эффектах.

Историческая справка

История диуретиков достаточно занимательна. Первые упоминания о диуретиках восходят еще к работам Парацельса (XVI в), который ввел в медицинскую практику употребление каломели и хлорида ртути. Вследствие врачебной ошибки в 1919-1920 г.г., было выявлено мочегонное действие применявшихся при лечении сифилиса ртутных соединений. Это были первые высокоактивные ртутные диуретики, однако они обладали значительной токсичностью. Внедрение первой группы антибактериальных препаратов – сульфаниламидов – послужило началом создания практически всех современных диуретиков. При приёме сульфаниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эффекта позволило целенаправленно в 1950 г. Синтезировать первый диуретик-ингибитор карбоангидразы фонурит (ацетазоламид, диамокс, диакарб). Начиная с 1957 г., когда A. Elwidge и соавт. [5] впервые успешно применили ацетазоламид для лечения гидроцефального синдрома, и по настоящее время этот препарат считается универсальным средством для терапии ликвородинамических нарушений и повышенного внутричерепного давления (ВЧД) [6].

Механизм действия диуретика-ингибитора карбоангидразы

В зависимости от фармакодинамики современные мочегонные средства делят на три группы: салуретики, калийсберегающие диуретики, осмотические диуретики. Которому из них отдать предпочтение в той или иной ситуации, должны помочь знания фармакокинетики, механизма действия, возможных побочных эффектов. К салуретикам относят производные тиазида (гидрохлортиазид, циклометиазид), тиазидоподобные (клопамид, хлорталидон), петлевые мочегонные (фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, буметанид), ингибиторы карбоангидразы (диакарб). Карбоангидраза – ключевой фермент в развитии повышения ликворопродукции различного генеза. Карбоангидраза присутствует в ресничном теле глаза сосудистых сплетениях желудочков головного мозга, в нейронах мозжечка. Ингибиторы карбоангидразы действуют на проксимальные канальцы нефрона. В основе их эффекта торможение реабсорбции натрия, хлоридов и фосфатов. Однако мочеотделение на фоне этих препаратов увеличивается незначительно, т.к. нереабсорбиро-ванный в проксимальном отделе нефрона натрий может реабсорбироваться в петле и дистальных отделах. Толерантность к ацетазоламиду развивается быстро, так как длительная потеря бикарбонатов сопровождается метаболическим ацидозом, в результате чего и без участия карбоангидразы в канальцевую жидкость поступает достаточное количество ионов H+. В этот период диурез прекращается, поэтому как диуретики ингибиторы карбоангидразы эффективны только при лечении прерывистыми курсами [7].

После приёма внутрь ацетазоламид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его максимальная концентрация в крови после приёма 500 мг достигается через 1-3 часа и составляет 12-27 мкг/мл; определяемая концентрация в плазме сохраняется в течение 24 часа после приёма препарата. Применение ацетазоламида в терапевтических концентрациях сопровождается высокой связью с белками плазмы (>96%). Выведение из организма происходит за счет активной секреции в проксимальных канальцах почек.

Препарат не накапливается в тканях, проникает через плацентарный барьер, а также в небольших количествах в грудное молоко [8]. Одним из наиболее значимых физиологических и клинических эффектов ацетазоламида является его способность, при внутривенном введении, быстро увеличивать скорость церебрального кровотока за счет дилатации церебральных сосудов. Ряд ангиографических исследований, проведенных в 90-е годы показал, что через 3 минуты после внутривенной инъекции 1000 мг ацетазоламида, скорость церебрального кровотока возрастает на 50%, а через 20 минут – на 60% по сравнению с исходным, без изменения при этом уровня церебральной оксигенации [9]. С клинической точки зрения практическое значение при выборе препарата имеют сила, скорость наступления и длительность действия. По силе действия диакарб (ацетазоламид) относится к слабым мочегонным средствам, наряду со спиронолактоном (верошпирон, альдактон). По скорости наступления мочегонного эффекта препарат среднего действия (2-4 ч). По продолжительности мочегонного эффекта также относится к группе средней длительности (8-14 ч). Таким образом, отсутствие у препарата резких клинических эффектов позволяет проводить, что очень важно, контролируемую терапию.

Традиционные и новые аспекты применения диакарба в неврологии

Наиболее частое показание для использования диакарба – это синдром внутричерепной гипертензии, сочетающийся с нормальным составом ликвора и отсутствием изменений при нейровизуализации мозговых структур и ликвор ной системы (желудочки мозга могут иметь нормальные или слегка увеличенные размеры). Ацетазоламид является системным ингибитором карбоангидразы, способным длительно компенсировать хронические расстройства ликворообращения. На этом фармакологическом феномене основывается многолетняя успешная практика применения ацетазоламида для лечения гидроцефалии различного генеза. Одним из наиболее частых механизмов развития головной боли является нарушения ликвороциркуляции, часто на фоне затруднения венозного оттока. В этих случаях лечение основного заболевания в сочетании с венотониками (детралекс, троксевазин, эскузан и др.) часто приводят к существенному уменьшению болевого синдрома. Один из наиболее известных и эффективных препаратов для лечения головной боли такого происхождения является ацетазоламид [9].

При назначении ацетазоламида необходимо иметь ввиду нецелесообразность его использования при острой внутричерепной гипертензии, обусловленной отеком мозга и усиливая и без того выраженный тканевый ацидоз. Побочные реакции при терапии ацетазоламидом встречаются нечасто, к ним можно отнести слабость, сонливость, утомляемость, снижение аппетита, рвоту, парестезии. Ацетазоламид может вызвать явления внутричерепной гипотензии у лиц, которым он назначался в связи с гидроцефалией и нормальным внутричерепным давлением [9].

Доказана эффективность ацетазоламида при семейных гемиплегических мигренях и эпизодических атаксиях II типа, патологиях, ассоциированных с мутацией нейронального гена кальциевых каналов CACNA1A. Мягкое субклиническое нарушение нервно-мышечной передачи, связанное с дисфункцией кальциевых каналов двигательных аксонов, контролирующих уровень выброса ацетилхолина, может быть выявлено с помощью одно-канальной электромиографии у всех пациентов с мигренью.

Лечение ацетазоламидом в таких ситуациях приводит к уменьшению частоты и интенсивности мигренозных приступов и нормализации электромиографической картины. Ацетазоламид является препаратом 3 очереди выбора при некоторых резистентных формах эпилепсии, включая таковые с парциальными приступами, абсансами, генерализованными тонико-клоническими, миоклоническими пароксизмами, а также препаратом 2 очереди выбора при катамениальной эпилепсии. Синдром апноэ-гипопноэ сна является жизнеугрожающим расстройством сна как у детей, так и у взрослых [10].

Поскольку метаболический ацидоз, вызываемый ингибитором карбоангидразы ацетазоламидом, стимулирует вентиляцию лёгких, было выдвинуто предположение, что применение этого препарата будет эффективным при нарушениях дыхания во время сна. При использовании ацетазоламида для длительной терапии дыхательных нарушений у взрослых пациентов, основной проблемой является возможное развитие толерантности к ингибитору карбоангидразы при непрерывном продолжительном применении препарата. В педиатрической практике, напротив, синдром апноэ-гипопноэ сна, как правило, является транзиторной проблемой раннего детского возраста, и не требует длительной лекарственной терапии, что обусловливает особенно высокие перспективы эффективного и безопасного применения ацетазоламида для коррекции дыхательных расстройств сна именно в этой категории пациентов [10]. Существует большой арсенал методов визуализации для оценки адекватности перфузии головного мозга. К ним относятся ПЭТ,однофотонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ), и транскраниальная допплерография.

В настоящее время ОФЭКТ является наиболее доступной ядерной технологией в медицине для оценки церебральной гемодинамики и использует радионуклиды, которые концентрируются в нейронах в прямой зависимости от накопления технеция. ОФЭКТ-изображения представляют распределения концентрации радионуклидов в паренхиме мозга в зависимости от притока крови и в основном оцениваются визуально, качественно. Фармакокинетические свойства ацетазоламида позволяют проводить полу количественное исследование, обеспечивающее более объективную оценку мозгового кровотока. Несколько исследований показали целесообразность проведения ОФЭКТ мозга при введении ацетазоламида для оценки реактивности сосудов у пациентов с различными типами цереброваскулярной патологии, болезнью Moyamoya [11,12]. В работе [12] при проведении ОФЭКТ мозга с Tc99m HMPAO, ацетазоламид был успешно использован в оценке гемодинамики мозга у 15 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для оценки показаний к хирургическому вмешательству. В работе Курода и др. [13] проспективное исследование продемонстрировало, что снижение цереброваскулярной реактивности после введения ацетазоламида (определяемый количественно 133Xe ОФЭКТ) является независимым предиктором 5 летнего риска последующего инсульта у пациентов с симптоматической окклюзией основных мозговых артерии. На рис. 1 ОФЭКТ 64-летнего мужчины. На линии B после введения ацетазоламида визуализируется уменьшение поглощения и перфузии (стрелки), связанные с правой лобной, теменной и височной долей.

Определение нарушения гемодинамики играет важную роль в оценке ишемического инсульта. Показательно применение ацетазоламида, позволяющего облегчить идентификацию пациентов с повышенным риском инсульта. Степень окклюзии сосуда в данной ситуации является недостаточным индикатором прогноза риска повторного инсульта [15,16,17]. Хотя оценка церебральной гемодинамики у больных с сердечно-сосудистых заболеваний лучше всего выполнять с помощью ПЭТ, ОФЭКТ изображений с применением ацетазоламида предлагается более практичной альтернативой для многих диагностических центров. Введение сосудорасширяющих, таких как ацетазоламид позволяет оценить мозговой резерв, выявляя цереброваскулярную реактивность к гемодинамическим стрессам. Тест с ацетазоламидом является полезным инструментом клинической неврологии и может быть использован для оптимизации стратегии лечения пациентов с хронической церебральной ишемической болезни.

Важные клинические особенности назначения диакарба

В дни без приема диуретиков количество потребляемой жидкости должно быть равно количеству выделяемой мочи+примерно 400 мл, необходимых для потоотделения и дыхания. Потому расчет потребляемой жидкости должен вестись индивидуально, а в дни диуретической терапии – увеличиваться. Медикаментозная терапия в ряде случаев может являться одним из факторов развития толерантности, особенно это касается приема нестероидных противовоспалительных препаратов. В исследовании E.R. Heerdink [18] с участием 10519 человек от 55 лет и старше было показано увеличение относительного риска госпитализаций у больных, получающих НПВП и диуретики, в 1,8 раза. Аналогичные данные по увеличению госпитализаций в 2,1 раза на фоне приема НПВП были получены в работе[8], факторами риска этого являлся прием препаратов с длительным периодом полувыведения и их высокая доза. В этой же публикации продемонстрировано, что кардиологический анамнез увеличивает риск госпитализации в 10,5 раза. Таким образом, сам по себе напрашивается вывод о недопустимости применения НПВП даже на фоне диуретиков у больных с декомпенсацией ХСН. Для них необходимо искать альтернативные анальгетические препараты. При долговременной терапии петлевыми и/или тиазидными диуретиками развивается метаболический алкалоз, который нарушает механизмы мочеотделения, создает явление толерантности. Для его преодоления рекомендуется добавлять на короткое время ингибитор карбоангидразы ацетазоламид в средней дозе 500 мг/ сут на 3-4 дня с последующим перерывом в 2-3 дня. Этот препарат подкисляет кровь, и в результате нарушения реабсорбции натрия в проксимальных отделах канальцев сохраняет высокую концентрацию этого иона в первичной моче, тем самым потенцируя эффекты тиазидных и петлевых диуретиков [8].

Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.

Автор: Куанова Л.Б.

АО Медицинский университет Астана

Источник: Человек и лекарство Казахстан

№4 (8) 2012

Скачать


Возврат к списку