Биосимиляры

После истечения срока действия соответствующих патентов, биологические лекарственные средства могут производить и продавать другие компании, помимо той компании, что первоначально выводила препарат на рынок. Данный новый подкласс биотехнологических препаратов чаще называют термином «биоаналогичные препараты», они могут именоваться «аналогичные биологические лекарственные средства», «биосимиляры», «воспроизведенные биологически активные лекарственные средства» или «аналогичные биотерапевтические препараты». Биоаналоги или биосимиляры – это варианты существующих биологических лекарственных препаратов, для которых уже истек срок исключительного права на продажу, и имеющие доказанные характеристики качества, эффективности и безопасности, сопоставимые с оригинальными референтными лекарственными препаратами.

Биосимиляры открывают возможность более широкого доступа к доступному по цене лечению. Такая возможность, за прошедшие десять лет была равна значимости появления генерических препаратов. Конкуренция на рынке, возникающая вследствие внедрения даже ограниченного количества биосимиляров, позволит значительно сэкономить, так, на примере стран Европейского Союза (ЕС) до нескольких миллиардов евро ежегодно. Долгосрочный потенциал будущей экономии, благодаря биоаналогичным лекарственным средствам, включая биосимиляры моноклональных антител, будет гораздо выше.

Это новое направление в биотехнологии получило существенное развитие после первого принятия регулятивных руководств, стандартов и законов в ЕС в 2004 г, направленных на вывод этой категории лекарственных препаратов на рынки Европы. С того времени в Европе были получены разрешения на продажу более двадцати пяти биосимиляров. Биологические лекарственные препараты получены, из живых организмов с использованием биотехнологий, и зарегистрированы через централизованную процедуру, применяемую в Европе, контроль за которой осуществляется Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Термин «биоаналогичное лекарственное средство» введен законодательством ЕС, регулирующим соответствующую процедуру утверждения. Также, как и в случае со всеми лекарственными средствами, для обеспечения качества, эффективности и безопасности биоаналогичных лекарственных средств, внедрены Европейские нормы и руководства. Качество, в данном контексте, подразумевает средства контроля и стандарты, постоянно применяемые ко всем процессам производства, приготовления и обработки препарата. Основными учитываемыми аспектами качества являются биологическая потенция и чистота препарата, которые должны находиться в пределах, демонстрируемых эталонным/референтным лекарственным средством. При разработке биоаналогов используются новейшие аналитические и биотехнологические методы, включая те, которые не были доступны при получении регистрации референтного препарата.

Для получения регистрации или разрешения на применение биоаналогичные лекарственные средства должны демонстрировать качество, безопасность и эффективность, аналогичные оригинальным референтным препаратам. Биоаналогичные лекарственные средства проходят тщательную оценку на сопоставимость с референтным препаратом. Степень такой сравнимости определяется для каждого препарата индивидуально в тесном сотрудничестве с EMA. Сообразно всем остальным лекарственным препаратам, биоаналогичные лекарственные средства, после выдачи разрешения, постоянно контролируются: для обеспечения возможности непрерывной работы медицинских учреждений через клиницистов и фармацевтов, и для повышения доступа к жизненно-важным биоаналогичным лекарственным средствам большего числа пациентов. Важным критерием является то, что как клиницисты и фармацевты, так и пациенты уверены в том, что ЕМА проводит тщательную оценку таких препаратов с научных позиций, что ведет к одобрению их Европейской комиссией в качестве безопасных и эффективных.

Биосимиляры в ЕС получают разрешение только после длительной и тщательной экспертизы их регистрационных данных, которая всегда включает в себя полную оценку сопоставимости экспертных комиссий по оценке медицинских технологий, закупщиков лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения и государственныых органов в сфере регулирования цен и возмещения затрат на лечение.


Основные характеристики биосимиляров:

  • Биосимиляр – это биологический лекарственный препарат, в высокой степени подобный другому биологическому лекарственному препарату, ранее одобренному (так называемому «эталонному» или «референтному» препарату»).

  • Для изготовления биологических продуктов в основном с помощью реком­бинантной ДНК-технологии и гибридизации используют клетки животных, бактерий, вирусы, грибы и дрожжи.

  • Первичной структурой рекомбинантных биопрепаратов являются аминокислотные последовательности. В дальнейшем они стабилизируются дисульфидными мостиками (вторичная структура), в заключение препарат приобретает третичную структуру, а многие белки подвергаются гликозилированию, что создает множество изоформ, различающихся по месту гликозилирования и длине углеводных цепей. Такую сложную структуру, несмотря на использование со­временных методов, включающих контроль над источником клеток, процессом культивирования, очистки, посттрансляционной модификации и т. д., нельзя сделать тождественной, а только аналогичной.

  • При воспроизводстве биологического препарата могут существовать незначительные отличия от эталонного препарата. Эти незначительные отличия не имеют клинического значения, т.е. различия в безопасности и эффективности не предполагаются. Естественная изменчивость свойственна всем биологическим лекарственным препаратам, для гарантии отсутствия ее влияния на метод работы или безопасности лекарственного препарата применяются жесткие меры контроля.

  • Одобрение на применение биосимиляров выдаются в соответствии с теми же стандартами качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, которые применяются ко всем разрешенным биологическим лекарственным препаратам.

  • Демонстрируя биоаналогичность, биосимиляр может основываться на показателях безопасности и эффективности, полученных при использовании референтного препарата. Это позволяет избежать ненужного повторения клинических испытаний, уже проведенных с референтным препаратом.

  • Доказательства, полученные за 10 лет клинического опыта, демонстрируют, что биосимиляры, разрешенные EMA, могут применяться также эффективно и безопасно по соответствующим показаниям к применению, как и другие биопрепараты.

  • Демонстрация биоаналогичности основывается на комплексных исследованиях сопоставимости с рефренным препаратом.

  • Если биосимиляр в высокой степени аналогичен эталонному препарату, и обладает сопоставимой эффективностью и безопасностью по одному терапевтическому показанию к применению, данные по безопасности и эффективности могут быть экстраполированы на другие показания к применению, уже разрешенные для референтного препарата. Экстраполяция должна подтверждаться научными данными, полученными в исследованиях сопоставимости (качества, доклинических и клинических).

  • Экстраполяция не является новой концепцией, но является хорошо обоснованным научным принципом, который уже используется в плановом порядке, когда биологические лекарственные препараты с несколькими утвержденными клиническими показаниями к применению подвергаются существенным изменениям в отношении процесса их производства (например, из-за введения новой рецептуры). В большинстве из этих случаев не требуется повторное проведение клинических испытаний для всех показаний к применению, изменения утверждаются на основании исследований качества и in vitro сопоставимости.

  • Все показания к применению биологических лекарственных препаратов (включая биосимиляры) были установлены, исходя из убедительных научных доказательств.

  • Безопасность биосимиляров контролируется посредством проводимых мероприятий по фармаконадзору, так же, как и в случае с любым другим лекарственным препаратом. Не существует отдельного требования по безопасности, применимого только к биосимилярам из-за другого способа их разработки. 

  • За последние 10 лет системой мониторинга ЕС не было выявлено ни одно соответствующее отличие в характере, тяжести или частоте нежелательных явлений биосимиляров и их референтных препаратов.

  • Конкурентоспособность биосимиляров может дать преимущество системам здравоохранения стран, так как предполагается, что они позволят увеличить доступ пациентов к безопасным и эффективным биологическим лекарственным препаратам с проверенным качеством.


О безопасности биосимиляров

С момента первого клинического использования биосимиляра в 2006 году, в ЕС с каждым годом растет количество биосимиляров получающих разрешение на выход в рынок и затем безопасно применяющиеся в клинической практике.  

За исключением иммунологических реакций, большинство побочных лекарственных действий могут быть предсказаны, исходя из фармакологического действия, и имеют место как при использовании референтного препарата, так и при использовании биосимиляра (например, высокий уровень гемоглобина при использовании эпоэтина).

Данные по безопасности биосимиляров у пациентов собирают в ходе активных мероприятий по фармаконадзору. К ним относятся плановые мероприятия по фармаконадзору и специальный мониторинг в соответствии с указанным в регистрационном досье - Плане управления риском (ПУР).

По результатам специального мониторинга за биосимилярами более чем за 10 лет:
из более чем 25 биосимиляров, разрешенных к применению в ЕС по сей день, ни один не был отозван или приостановлено использование, по соображениям безопасности или эффективности.

В течении последних 10 лет, система мониторинга ЕС по безопасности лекарственных средств не обнаружила какой-либо разницы в отрицательном действии, его силе и частоте, между биосимилярами и референтными препаратами.

Почему биосимиляры не считаются генерическими лекарственными средствами

Биосимиляр не рассматривается в качестве генерика биологического лекарственного препарата в основном потому, что естественная изменчивость и более сложный процесс производства биологических лекарственных препаратов не позволяют точно воспроизвести молекулярную микрогетерогенность. Соответственно, требуется проведение большего числа исследований для получения разрешений регуляторных органов на биосимиляры, чем на генерики, для гарантии того, что на безопасность или эффективность не окажут влияния незначительные изменения. В таблице приведено сравнение процесса разработки и характеристик генериков и биосимиляров.

Сравнение характеристик разработки генериков и биосимиляров

Генерический лекарственный препарат

Биоаналогичное лекарственное средство (биосимиляр)

Как правило, производится методом химического синтеза.

Получают из биологического источника.

Как правило, возможно получение точно такой же молекулы.

Возможно воспроизводство молекулы с высокой степенью подобия, благодаря уникальным биологическим методам производства и естественной биологической изменчивости

В основном, молекулы меньшего размера, которые легче охарактеризовать.

В основном, молекулы большего размера, с более сложной структурой, которые требуют многочисленных технологий для составления их характеристик.

Потребность в полных данных по фармацевтическому качеству.

Потребность в полных данных по фармацевтическому качеству, плюс дополнительные исследования качества, в которых осуществляется сравнение структуры и биологической активности биосимиляра с эталонным препаратом.

Разработка на основании демонстрации биоэквивалентности (т.е. что генерик и эталонный препарат высвобождают в организм активное вещество с одинаковой скоростью и в той же степени в аналогичных условиях).

Разработка на основании демонстрации биоаналогичности с использованием исследований сопоставимости (комплексного прямого сравнительного исследования биосимиляра с эталонным препаратом для демонстрации высокой степени аналогичности химического строения, биологической функции, эффективности, безопасности и иммуногенности)

 

Значение биосимиляров

Для пациентов

В своей борьбе с болезнями, влияющими на дееспособность и угрожающими жизни, пациенты вправе иметь доступ к безопасным способам биологического лечения. Биосимиляры делают многие из этих биофармацевтических препаратов более доступными для пациентов, в некоторых случаях, значительно более доступными. Потенциальная экономия, ожидаемая от введения биосимиляров в систему здравоохранения ЕС, может привести к тому, что большее количество пациентов получит доступ к необходимым лекарственным средствам.

Для клиницистов

Для врачей - биосимиляры являются безопасной терапевтической альтернативой для необходимых, но дорогостоящих референтных препаратов. Научный принцип разработки биосимиляров – это тщательное сравнение по качеству, эффективности и безопасности, направленное на доказательство схожести биосимиляра с исходным референтным препаратом. Как следствие успешной демонстрации сопоставимости того или иного биосимиляра референтному препарату, существующие профили безопасности и эффективности соответствующего референтного препарата станут также применимы к биосимиляру.

Для политических деятелей, советников и представителей правительственных структур и медицинских страховых компаний

Биосимиляры повышают конкуренцию на рынке биофармацевтических препаратов, также как генерические лекарственные средства повышают конкуренцию на рынке небиофармацевтических препаратов. В результате этой высокой конкуренции, больше пациентов смогут получить доступ к необходимым биофармацевтическим препаратам, вследствие чего будет снижена стоимость лечения. Конкуренция стимулирует дальнейшее развитие инноваций в фармацевтической индустрии Казахстана. Понимание этих преимуществ должно подтолкнуть политических деятелей, советников и представителей правительственных структур, к поддержке соответствующих законодательных решений и быстрому введению биосимиляров на рынок лекарственных средств.


Таким образом, биосимиляры – являются терапевтически эквивалентной и более экономичной альтернативой существующим дорогостоящим биофармацевтическим препаратам. Это означает, что большее количество пациентов могут получить лечение в рамках того же бюджета, и по необходимости, лечение может начаться на более раннем этапе. Биосимиляры предоставляют уникальную возможность в управлении растущих расходов на биофармацевтические препараты. Аналогично тому, как генерические аналоги химических препаратов широко используются в наше время в системе здравоохранения стран ЕС, и уровень их использования намного выше, чем в начале их использования в 1980х годах, точно такой же процесс можно прогнозировать с биосимилярными видами биофармацевтических препаратов. Разумно полагать, что в ближайшие годы будут поданы новые заявки и получены новые разрешения на биосимиляры, особенно на биосимилярные препараты моноклональных антител.